Rapport du Département d’ophtalmologie et des sciences de la vision,
Faculté de médecine, Université de Toronto

Le rôle des suppléments nutritionnels dans la prise
en charge de la dégénérescence maculaire liée à l’âge

Par EFREM D. MANDELCORN, M.D., FRCSC

La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) représente un risque important de détérioration de la vision et de cécité au sein de la population vieillissante. Les inhibiteurs du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) sont devenus une nouvelle norme de référence pour le traitement de la DMLA néovasculaire (« humide »). Cependant, il existe peu d’options thérapeutiques pour la forme atrophique (« sèche »). La supplémentation en vitamines et en minéraux antioxydants, en utilisant par exemple la formule AREDS (Age-Related Eye Disease Study), a été associée à une réduction du risque de développement et de progression de la DMLA. Ce numéro d’Ophtalmologie – Actualités scientifiques présente les données d’une étude appuyant l’utilisation de la supplémentation AREDS. Il aborde la controverse de l’impact de la génétique sur l’efficacité des suppléments nutritionnels et examine les recommandations sur leur place dans la prise en charge de la DMLA de formes humide et sèche.

 

Le terme de dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) correspond à des lésions progressives de la macula qui entraînent une perte de vision significative, principalement chez les patients âgés de 55 à 60 ans. La DMLA se développe également plus fréquemment chez les patients de race blanche et chez les femmes.[1] Elle est la principale cause de perte de vision au Canada.[2,3]

 

Bien que les mécanismes spécifiques de la pathogenèse de la DMLA n’aient pas été élucidés, nos connaissances sur l’interaction complexe des processus génétiques, inflammatoires, oxydatifs et immunologiques intervenant dans les formes atrophique (« sèche ») et néovasculaire (« humide ») de la maladie continuent d’augmenter.[4-7] L’épithélium pigmentaire rétinien (EPR) qui est en contact avec les photorécepteurs dans la macula d’un côté et la choroïde de l’autre dont il est séparé par la membrane de Bruch (MB) joue un rôle essentiel dans les deux formes de DMLA. ­L’accumulation de drusen dans l’espace entre l’EPR et la MB entraîne la prolifération du tissu néovasculaire dans l’espace sous-rétinien, ce qui a pour conséquence la dégénérescence de l’EPR et de la MB (DMLA sèche) ou une néovascularisation sous-rétinienne (DMLA humide).

 

Le stress oxydatif est un autre facteur important qui contribue à la progression de la DMLA. Dans un environnement hautement oxydatif, la rétine est particulièrement vulnérable aux lésions oxydatives dues à plusieurs facteurs, incluant l’exposition à la lumière, une forte concentration d’acides gras polyinsaturés (AGPI) facilement oxydables et une importante consommation d’oxygène.[8-10] La production accrue de radicaux libres et l’accumulation naturelle de lipofuscine lorsque nous vieillissons contribuent aux lésions oxydatives de la rétine, et l’inflammation qui en résulte est en partie responsable de la formation et de la progression de la DMLA.[7,11,12] Les systèmes antioxydants et de réparation naturels contrecarrent les lésions oxydatives, mais leur efficacité diminue avec l’âge.

 

Justification des suppléments nutritionnels dans la prise en charge de la DMLA

En général, les suppléments nutritionnels contribuent à réapprovisionner l’organisme en AGPI tels que les Ω–3 et d’autres nutriments comme le zinc, qui neutralisent les lésions oxydatives. Les recherches qui ont débuté au début des années 1960 ont établi l’impact des ­oligo-éléments dans les maladies rétiniennes.[13-15] Sur la base de ces recherches, Newsome et ses collaborateurs[16] ont constaté que le zinc administré par voie orale était associé à une détérioration significativement moins importante de l’acuité visuelle (AV) par rapport au placebo pendant une période allant jusqu’à 24 mois chez des patients atteints de DMLA ayant une AV dans un œil ≥ 20/80. Des études ultérieures ont évalué les bénéfices potentiels du zinc et d’autres antioxydants tels que les vitamines B, C, E et D, les caroténoïdes (i.e., la lutéine, la zéaxanthine et le ß-carotène) et les Ω–3, seuls ou en association, dans le ralentissement de la progression de la DMLA. L’étude clé dans cette pléthore de recherches fut l’AREDS (Age-Related Eye Disease Study), commanditée par le National Eye Institute.[17] Dans cette étude prospective multicentrique, 3640 patients âgés de 55 à 80 ans présentant des drusen, une atrophie géographique (AG) non centrale ou des anomalies pigmentaires dans un œil ou les deux yeux ou souffrant de DMLA au stade avancé/d’une perte de vision due à la présence d’une DMLA dans un œil ont été répartis au hasard dans l’un des 4 groupes de traitement suivants :

 

  1. Antioxydants (vitamine C, 500 mg; vitamine E, 400 UI;
    et ß-carotène, 15 mg)

  2. Zinc (80 mg) et cuivre (2 mg)

  3. Antioxydants + zinc / cuivre

  4. Placebo

 

Comparativement au placebo, tous les traitements actifs étaient associés à une réduction statistiquement significative du risque de progression vers un stade avancé de DMLA : antioxydants + zinc, odds ratio (OR) 0,72 (intervalle de confiance à 95 % [IC] 0,52–0,98); antioxydants seuls, OR 0,80 (IC à 95 % 0,59–1,09); et zinc seul, OR 0,75 (IC à 95% 0,55–1,03). La réduction était même plus importante chez les sujets atteints de DMLA de stades 3-4 (drusen intermédiaires extensifs, grands drusen ou AG non centrale dans un œil ou les deux yeux ou DMLA de stade avancé ou perte de vision attribuable à une DMLA débutante dans un œil) qui présentent le risque le plus élevé de progression vers un stade avancé de DMLA. La probabilité sur 5 ans d’une diminution du score d’AV de ≥ 15 lettres était de 29 % pour le placebo, de 23 % pour les antioxydants + zinc et de 26 % et 25 % pour les antioxydants et le zinc seul, respectivement. La réduction avec le traitement d’association était statistiquement significative.

 

L’étude AREDS2 a examiné si l’ajout de lutéine+zéaxanthine, d’acide docosahexaénoïque (DHA) + éicosapentaénoïque (EPA) ou les deux à la formule originale AREDS, avait réduit le risque de développer une DMLA à un stade avancé (i.e., DMLA néovasculaire ou AG) dans une plus grande mesure qu’avec la formule originale AREDS.[18] Les auteurs ont également examiné l’effet du retrait du ß-carotène et de la réduction de la dose de zinc lors d’une deuxième répartition aléatoire optionnelle. Cette étude multicentrique à répartition aléatoire, à double insu a recruté 4 203 patients présentant de grands drusen dans les deux yeux ou de grands drusen dans un œil et une DMLA avancée dans l’autre œil. Le suivi médian était de 5 ans. Les 4 groupes de traitement ont reçu la formule AREDS et l’un des traitements suivants :

 

  1. Lutéine (10 mg) + zéaxanthine (2 mg)        

  2. DHA (350 mg) + EPA (650 mg)

  3. Lutéine+zéaxanthine et DHA+EPA

  4. Placebo

 

Chez aucun des groupes de traitement actif, on a noté une réduction statistiquement significative de la progression vers un stade avancé de DMLA comparativement au groupe témoin. Les probabilités estimées selon la méthode Kaplan Meier de la progression vers un stade avancé de DMLA étaient de 31 % pour le placebo, de 29 % (rapport de risque instantané [RRI] 0,90; P = 0,12) pour la lutéine+ la zéaxanthine, de 31% (HR 0,97; P = 0,70) pour le DHA+l’EPA et de 30 % (RRI 0,89; P = 0,10) pour l’association.

 

Dans la deuxième répartition aléatoire facultative, les patients ont été répartis pour recevoir la formule AREDS non modifiée, la formule associée à 25 mg de zinc, la formule sans ß-carotène ou la formule modifiée comprenant zinc et ß-carotène. Aucune de ces variations de la formule AREDS n’a entraîné un changement important dans la progression vers une DMLA au stade avancé. Le RRI pour la formule contenant une faible dose de zinc vs la dose standard était de 1,06 (P = 0,32) et pour la formule ne contenant pas de ß-carotène vs la dose standard de ß-carotène, le RRI était de 1,07 (P = 0,31). Une incidence plus élevée de cancer du poumon a été détectée chez les patients recevant la formule contenant du ß-carotène par rapport à ceux qui n’en avaient pas reçue (2,0 % vs 0,9 %; valeur nominale de P = 0,04); 91 % des participants qui ont développé un cancer du poumon étaient d’anciens fumeurs.

 

Une étude de suivi sur 10 ans comprenant 3549 patients inclus dans l’étude AREDS initiale a établi que chez les patients atteints initialement de DMLA de stades 3 et 4 qui recevaient la formule AREDS, on a noté une réduction du risque de développer une DMLA avancée (OR 0,66; IC à 95 % 0,53–0,83; P < 0,001) et une DMLA néovasculaire (OR 0,60; IC à 95 % 0,47–0,78; P < 0,001).[19​]

POINTS CLÉS
  • AREDS

    • La formule AREDS (vitamine C, vitamine E, β-carotène, zinc et cuivre) a été associée à une réduction de 25 % du risque de progression vers une DMLA avancée chez les sujets atteints de DMLA de stades 3–4.

    • Le risque de perte de vision sévère a été réduit de 19 % avec la formule AREDS.

  • AREDS2 – Les patients atteints de DMLA au stade intermédiaire (grands drusen dans les 2 yeux) ou de DMLA tardive dans un œil :

    • Aucun bénéfice additionnel n’a été obtenu par l’ajout de lutéine + zéaxanthine et de DHA + EPA à la formule AREDS originale.

    • Ni le retrait du β-carotène ni la réduction de la dose de zinc n’ont eu d’impact sur l’effet bénéfique du traitement.

    • On peut considérer que la lutéine + la zéaxanthine est un substitut approprié du β-carotène permettant d’éviter le risque accru potentiel de cancer du poumon associé au β-carotène chez les patients ayant des antécédents de tabagisme. 

Impact des génotypes sur l’efficacité des suppléments nutritionnels

Dans le cadre des premières études sur les facteurs héréditaires intervenant dans la DMLA,[20-24] des questions se sont posées quant au rôle joué par les facteurs génétiques dans le développement, la progression et la prise en charge de la DMLA. L’étude d’association pangénétique GWAS (genome-wide association study) comprenant plus de 17 100 cas de DMLA au stade avancé et plus de 60 000 témoins d’origine européenne et asiatique a identifié 19 loci génomiques, incluant 7 loci antérieurement non identifiés, associés à la DMLA qui ont atteint la valeur P < 5x10-8.[25] Le score de risque génétique indiquait que l’on pouvait facilement faire la distinction entre les cas et les témoins dans tous les échantillons examinés. Fritsche et ses collaborateurs[26] ont décrit 52 variants du gène lié à la DMLA courants et rares indépendamment associés (P < 5 x10-8) répartis parmi 34 loci.

 

Des recherches spécifiques ont identifié le facteur H du complément (CFH) et le gène ARMS2 (Age-related maculopathy susceptibility 2) (LOC387715/ARMS2) comme étant constamment les plus fortement associés à la DMLA.[27-36] Plusieurs investigateurs ont concentré leur recherche sur l’effet des différents allèles des gènes CFH et ARMS2, en particulier la transition d’une thymine – thymine (TT) vers une cytosine – cytosine (CC) dans le gène CFH et d’une guanine – guanine (GG) vers une TT dans le gène ARMS2. Dans la Beaver Dam Study,[37] une étude de cohorte basée sur une population comprenant l’examen périodique de 4282 personnes âgées de 43 à 86 ans n’étant pas atteintes de DMLA sur une période de 20 ans, les sujets ont été divisés – sur la base de la présence de 0, 1-2 ou 3-4 allèles à risque pour les gènes CFH et ARMS2 – selon qu’ils présentaient un risque génétique faible (66 %), intermédiaire (26 %) et élevé (8 %) de DMLA. Les taux d’apparition d’une DMLA précoce (présence de drusen de taille moyenne généralement sans perte de vision) et avancée, respectivement, étaient de 33,0 % et de 1,4 % pour le faible risque, de 39,9 % et de 5,2 % pour le risque intermédiaire et de 46,5 % et de 15,3 % pour le risque élevé. Lechanteur et ses collaborateurs38 ont constaté que l’âge d’apparition de la DMLA néovasculaire était de 2,8 ans plus tôt chez les porteurs homozygotes du variant Y402H du CFH (P = 0,02), de 5,2 ans plus tôt chez les porteurs homozygotes du gène LOC387715 A69S/ARMS2 et de 12,2 ans plus tôt chez les porteurs de 4 allèles à risque des gènes CFH et ARMS2
(P < 0,001) comparativement au groupe témoin.

 

D’autres analyses scientifiques ont cherché à déterminer l’impact potentiel des génotypes – en particulier les polymorphismes de nucléotides uniques (SNPs) dans les gènes CFH et ARMS2 – sur la prise en charge de la DMLA. Une analyse de régression logistique rétrospective chez 876 participants à l’étude AREDS qui présentaient un risque élevé de développer une DMLA au stade avancé montre une association statistiquement significative entre le génotype CFH (Y402H) et la réponse à la supplémentation en antioxydants + zinc.[36] Chez les personnes possédant le génotype homozygote non associé à un risque (TT), une réduction de 68 % de la progression vers une DMLA avancée a été observée avec les antioxydants + zinc vs le placebo. Parmi les personnes possédant le génotype homozygote à risque (CC), 44 % dans le groupe placebo ont vu leur DMLA progresser vers un stade avancé de la maladie, comparativement à 39 % dans le groupe recevant des antioxydants + zinc, ce qui représente une réduction de seulement 11% (Tableau 1).
Il est important de noter que bien que l’effet bénéfique d’une supplémentation nutritionnelle combinée sur la réduction de la progression de la DMLA par rapport au placebo variait selon le génotype, ce traitement n’était pas associé à un effet néfaste (i.e., progression de la maladie supérieure à celle observée chez les témoins) et les résultats pour tous les groupes tendaient à un bénéfice thérapeutique. Des études plus récentes ont corroboré l’efficacité accrue des suppléments à base d’antioxydants-minéraux chez les patients qui possèdent le génotype homozygote à faible risque ou le génotype hétérozygote CFH (Y402H) et une efficacité moindre chez ceux porteurs du génotype homozygote à risque pour réduire le risque de progression vers une DMLA au stade avancé.[35,39
​]

POINTS CLÉS

  • Deux principaux gènes sont associés à la DMLA :

    • CFH

    • ARMS2

  • Les porteurs du génotype à risque élevé présentent un risque plus élevé de DMLA précoce et avancée par rapport aux porteurs du génotype non associé à un risque.

  • Risque : homozygote > hétérozygote

  • Le génotype CFH diminue l’efficacité de la formule AREDS pour réduire le risque de progression de la DMLA.

    • Chez les patients porteurs du génotype homozygote à haut risque, la réduction de l’efficacité du traitement a été la plus importante.

    • Néanmoins, le risque de progression de la DMLA est réduit avec la formule AREDS par rapport au placebo pour tous les génotypes. 

Tableau 1: Réponse à la supplémentation nutritionnelle selon le génotype[36]

a Pour le gène CFH, T représente l’allèle non associé à un risque et C représente l’allèle à risque. Ainsi, TT est un type homozygote ne présentant pas de risque.

NOTE : Chez presque tous les groupes, les suppléments nutritionnels ont entraîné une réduction du risque. La réponse variait selon le génotype. 

Awh et ses collaborateurs ont mené des études afin de déterminer si la présence de polymorphismes génétiques spécifiques (gènes CFH et ARMS2) permet de prédire la réponse à une supplémentation nutritionnelle.[40,41] Ils ont réalisé une analyse clinique pharmacogénétique des groupes de traitement AREDS chez 995 participants à l’étude AREDS atteints de DMLA au stade 3 dans un œil et de DMLA au stades 1-4 dans l’autre œil.40 Une analyse de régression de Cox ascendante par étapes réalisée dans chaque groupe de traitement a démontré que la progression de la DMLA était significativement associée à l’allèle à risque du gène ARMS2 chez les patients traités par des antioxydants ( P = 3,31x10-6) et à l’allèle à risque du gène CFH chez les patients traités par du zinc (P = 2,41x10-7); les deux associations ont été observées que le supplément soit pris en monothérapie ou en traitement d’association. La progression était également significativement associée à la présence des gènes CFH et ARMS2 dans le groupe témoin (P = 2,29x10-4 pour CFH et 2,30x10-2 pour ARMS2). Les analyses de régression de Cox (modèle à risque proportionnel) dans chaque groupe de traitement ont montré que chez les patients recevant des antioxydants uniquement, la présence de 1 ou 2 allèles à risque du gène ARMS2 était associée à un risque relatif de progression de la DMLA de 2,58 (P = 5,75x10-5) et de 3,96 (P = 2,22x10-6), respectivement. Chez ceux ne prenant que du zinc, la présence de 1 et 2 allèles à risque du gène CFH était associée à un risque relatif de 2,18 (P = 4,16x10-2) et de 4,46 (P = 7,52x10-5), respectivement. Les allèles à risque homozygotes des gènes ARMS2 et CFH étaient des prédicteurs significatifs de progression chez les patients recevant des antioxydants + zinc. Enfin, chez les patients porteurs de 2 allèles à risque du gène CFH, on a constaté un taux plus élevé de 43 % de progression sur une période de 12 ans comparativement au placebo (74 % vs 42 %). Sur la base de leurs constatations, les auteurs ont recommandé un examen pharmacogénomique afin d’aider dans les décisions thérapeutiques.

 

Awh et ses collaborateurs ont répété leur évaluation de la progression de la DMLA chez une cohorte de patients inclus dans l’étude AREDS (N=989) assignés au hasard à l’un des 4 groupes de traitement AREDS en fonction de la présence des allèles à risque des gènes CFH et ARMS2 pendant 7 ans.[41] Les 4 groupes de génotypes (GGTs) étaient les suivants :

 

  • GGT 1 : 0-1 allèle à risque du gène CFH, 0 allèle à risque du gène ARMS2

  • GGT 2 : 2 allèles à risque du gène CFH, 0 allèle à risque du gène ARMS2

  • GGT 3 : 0-1 allèle à risque du gène CFH, 1-2 allèles à risque du gène ARMS2

  • GTG 4 : 2 allèles à risque du gène CFH, 1-2 allèles à risque du gène ARMS2

Tableau 2 : Risque de progression vers une dégénérescence maculaire liée à l’âge avancée selon le groupe de génotype (GGT)[41]

a GTG 1 = 0-1 CFH, 0 ARMS2; 2 = 2 CFH, 0 ARMS2; 3 = 0-1 CFH, 1-2 ARMS2; 4 = 2 CFH, 1-2 ARMS2 RR = rapport de risques ;
IC = intervalle de confiance Reproduit avec la permission de Awh CC, et al. Ophthalmology. 2015;122:162-169. Copyright © 2015, American Academy of Ophthalmology. Publié par Elsevier Inc. Tous droits réservés.

Par rapport au GGT 1, les RRI pour la progression de la DMLA étaient de 1,87 pour le GGT 2 (P = 2,93x10-3), de 2,00 pour le GGT 3 (P = 4,93x10-5) et de 3,07 pour le GGT 4 (P = 4,53x10-11). Chaque GGT a été ensuite analysé par rapport à l’impact de chaque traitement sur la progression en utilisant le RRI de régression de Cox. Les résultats, par rapport au placebo, sont indiqués dans le tableau 2. Comme indiqué, seul le traitement par antioxydants était associé à une réduction de la progression de la DMLA dans le GGT 1, par rapport au placebo. Les patients du GGT 2 traités avec la formule contenant du zinc ont vu la progression de leur maladie augmenter significativement. Inversement, les patients du GGT 3 ont obtenu un bénéfice significatif du traitement à base de zinc qui était associé à une réduction de la progression de la DMLA. Aucun des traitements n’a entraîné des changements significatifs dans la progression de la maladie parmi les patients du GGT 4.

POINTS CLÉS
  • L’étude clinique de l’effet des génotypes sur le bénéfice de la formule AREDS a été à l’origine de controverses.

  • Études menées par Awh et ses collaborateurs :[40,41]

    • ​La présence de 2 allèles du gène CFH et l’absence d’allèles du gène ARMS2 ont montré la progression de la DMLA avec le traitement à  base de zinc.

    • La présence de 0-1 allèle du gène CFH avec 1 à 2 allèles du gène ARMS2 a montré un effet bénéfique sur la réduction de la progression de la DMLA avec le traitement à base de zinc.

  • Études menées par Chew et ses collaborateurs :[42,43]

    • Ni les génotypes homogènes ni les génotypes hétérogènes n’ont eu un effet sur le traitement utilisé dans l’étude AREDS.

  • Wittes et Musch :[44]

    • Les sous-groupes génétiques utilisés dans le rapport d’Awh et ses collaborateurs sont définis a posteriori et sont inadéquats. L’approche qu’Awh et ses collaborateurs ont utilisée pour définir leurs sous-groupes de génotypes est circulaire. Après la sélection des variables observées par Awh et ses collaborateurs après randomisation pour définir les sous-groupes d’allèles dans l’étude qu’ils ont menée, ils ont ensuite testé ces sous-groupes avec les mêmes données. 

Cependant, d’autres groupes ont démontré que les génotypes n’avaient aucun effet significatif sur la progression de la DMLA dans les populations à l’étude. En utilisant un modèle de risque proportionnel élaboré par Cox, Chew et ses collaborateurs, pour le groupe de recherche de l’étude AREDS[42], ont réalisé une évaluation rétrospective de l’effet des génotypes sur la progression vers une DMLA tardive (i.e., DMLA néovasculaire ou AG centrale) pour les 4 groupes de traitement de l’étude AREDS. Les auteurs ont conçu un plan factoriel 2x2 et pour que l’étude soit autant que possible comparable à celles d’Awh et ses collaborateurs, ils ont effectué des comparaisons par paires pour déterminer l’effet de chaque schéma thérapeutique pour chaque génotype. Dans le cadre de leur modèle statistique, 385 des 1237 participants à l’étude AREDS ont développé une DMLA tardive. Une association significative a été identifiée entre la progression de la maladie et la présence des génotypes CFH (P = 0,005) et ARMS2 (P < 0,0001) : la progression de la DMLA a été détectée chez 17,9 %, 25,7 % et 38,6 % des patients porteurs des génotypes CFH à risque faible, moyen et élevé, respectivement et chez 18,5 %, 35,9 % et 48,3 % pour les génotypes ARMS2 à risque faible, moyen et élevé, respectivement. Aucune des évaluations par paires des combinaisons de profil génotypique avec toutes les options thérapeutiques n’a montré une interaction statistiquement significative, tel que défini par P < 0,001 avec la correction de Bonferroni. Une analyse d’autres variants génétiques des gènes CFH et ARMS2, conçue pour refléter la première étude d’Awh, n’a pas permis d’identifier une interaction statistiquement significative entre l’effet du traitement et le génotype (P = 0,45).

 

Chew et ses collaborateurs[43] ont organisé ultérieurement une « cohorte résiduelle » AREDS, comprenant 526 patients qui n’étaient pas inclus dans la deuxième analyse d’Awh et ses collaborateurs, car ils ne recevaient pas d’acide désoxyribonucléique à cette période. Les résultats pour cette cohorte en termes de progression de la DMLA différaient significativement de ceux obtenus dans l’étude d’Awh, comme le montre la Figure 1.

Figure 1 : Rapports de risque instantané pour les groupes de traitement AREDS selon le génotype : comparaison des résultats obtenus par Awh et ses collaborateurs41 avec ceux obtenus par Chew et ses collaborateurs[43]

Reproduit avec la permission de Chew EY, et coll. Ophthalmology. 2015;122(1):212-215. Copyright © 2015 American Academy of Ophthalmology. Publié par Elsevier Inc. Tous droits réservés.

Ainsi, pour les 4 groupes génotypiques rapportés par Awh et ses collaborateurs, l’association d’antioxydants et de zinc s’est révélée bénéfique dans la cohorte résiduelle. Chew et ses collaborateurs ont conclu qu’il existe un biais de sélection inhérent dans les résultats rapportés par Awh en 2015. Les sous-groupes génétiques n’étaient pas préétablis et la définition des sous-groupes était fondée sur les mêmes données que celles utilisées pour évaluer leur efficacité. À la lumière de la controverse qui en a résulté sur la question de savoir si un test génétique est nécessaire avant de prescrire des suppléments nutritionnels, un examen approfondi des méthodologies utilisées dans les études menées par Awh et par Chew a été présenté par Wittes et Musch.[44] Les auteurs – un statisticien et un épidémiologiste – soulignent les limites de ces deux études. Ils ont conclu que la petite taille des échantillons avec lesquels 27 comparaisons ont été faites dans l’étude de Chew et ses collaborateurs rend difficile l’interprétation clinique des résultats, mais ils ont souligné que l’étude d’Awh présentait selon eux des difficultés statistiques importantes. Plus précisément, ils ont constaté que la correction pour tenir compte des multiples tests statistiques et l’ajustement des données rétrospectives étaient inappropriés. Wittes et Musch étaient également en désaccord avec le fait d’effectuer un examen des sous-groupes génétiques a posteriori, lequel était associé à une probabilité élevée que l’on identifie des différences entre les groupes génétiques et que ces différences soient fausses, et n’approuvaient pas non plus la définition des sous-groupes génétiques par des variables après randomisation suggérée par Awh et ses collaborateurs. Ils ont conclu que le génotypage ne devrait pas être obligatoire avant la prescription des suppléments nutritionnels AREDS pour réduire le risque de progression de la DMLA.

 

Dans ses recommandations de 2014, le groupe d’étude sur les tests génétiques de l’American Academy of Ophthalmology (AAO)[45] a maintenu les réserves qu’il avait émises quant aux bénéfices des tests génétiques chez les patients atteints de DMLA : « Il faut éviter de réaliser des tests génétiques systématiques pour des maladies génétiques complexes comme la dégénérescence maculaire liée à l’âge et le glaucome à angle ouvert d’apparition tardive avant qu’un traitement spécifique ou que des stratégies de surveillance aient été associés à des effets bénéfiques dans une ou plusieurs études prospectives publiées chez des sujets porteurs de génotypes spécifiques associés à la maladie. Entre temps, on ne devrait effectuer le génotypage de ces patients que dans le cadre des études de recherche. »

 

Les suppléments nutritionnels dans la pratique clinique actuelle

Les patients présentant des signes précoces de DMLA sèche doivent être suivis par un ophtalmologiste ou un optométriste au moins tous les 12 mois et doivent être conseillés sur la modification de leur mode de vie et la connaissance des signes et des symptômes du développement d’une DMLA humide.46 La société canadienne d’ophtalmologie et l’Association canadienne des optométristes recommandent l’usage quotidien des suppléments nutritionnels utilisés dans l’étude AREDS chez les patients atteints de DMLA modérée ou sévère.[46,47] Cette position est également préconisée par l’AAO.[48]

 

Les anti-VEGF intravitréens sont désormais le traitement de premier recours établi pour les patients atteints de DMLA humide.[46-48] L’AAO préconise l’usage précoce de la supplémentation AREDS.[48]

 

Conclusion

Les recherches en cours renforcent la conception que la DMLA est une maladie extrêmement complexe associée à des risques héréditaires et environnementaux. Bien que les anti-VEGF aient révolutionné la prise en charge de la forme humide plus grave de DMLA, il existe peu d’options thérapeutiques pour la forme sèche. La supplémentation en vitamines et minéraux antioxydants, telle que la formule AREDS, a été associée à une réduction du risque de développement et de progression de la DMLA. La controverse persiste sur le rôle potentiel des génotypes dans l’efficacité de la supplémentation. En l’absence de données provenant d’études prospectives importantes, la formule AREDS demeure l’option sûre et efficace pour les patients atteints de DMLA.

 

Le Dr Mandelcorn est professeur adjoint au département d’ophtalmologie et des sciences de la vision de l’Université de Toronto et le Réseau universitaire de santé – Toronto Western Hospital.

 

Références:

  1. National Eye Institute. Age-related macular degeneration (AMD). Disponible à : https://nei. nih.gov/eyedata/amd. Date de consultation : 21 février 2017.

  2. Société canadienne d’ophthalmologie. La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA). Disponible à : http://www.cos-sco.ca/information-sur-la-sante-visuelle/affections-oculaires/maladies-retiniennes/ la-degenerescence-maculaire-liee-a-lage-dmla/. Date de consultation : 20 février 2017.

  3. Canadian National Institute for the Blind. Fast Facts About Vision Loss. Disponible à : http:// www.cnib.ca/en/about/media/vision-loss/Pages/default.aspx. Date de consultation : 20 février 2017.

  4. Kent D. The stereotypical molecular cascade in neovascular age-related macular degeneration: the role of dynamic reciprocity. Eye. 2015;29(11):1416-1426.

  5. Ambati J, Atkinson JP, Gelfand BD. Immunology of age-related macular degeneration. Nat Rev Immunol. 2013;13(6):438-451.

  6. Bok D. Evidence for an inflammatory process in age-related macular degeneration gains new support. PNAS. 2005;102(20):7053-7054.

  7. Zarbin MA. Current concepts in the pathogenesis of age-related macular degeneration. Arch Ophthalmol. 2004;122(4):598-614.

  8. Beatty S, Koh H, Phil M, Henson D, Boulton M. The role of oxidative stress in the pathogenesis of age-related macular degeneration. Surv Ophthalmol. 2000;45(2):115-134.

  9. Schalch W. (1992) Carotenoids in the retina – a review of their possible role in preventing or limiting light damage caused by light and oxygen. Dans : Emerit I, Chance B, réds. Free Radicals and Aging. BaselBirkhauser Verlag, Basel, pp. 280–298.

  10. Schalch W. (1992) Carotenoids in the retina – a review of their possible role in preventing or limiting light damage caused by light and oxygen. Dans : Emerit I, Chance B, réds. Free Radicals and Aging. BaselBirkhauser Verlag, Basel, pp. 280–298.

  11. Khandhadia S, Lotery A. Oxidation and age-related macular degeneration: insights from molecular biology. Expert Rev Mol Med. 2010;12:e34.

  12. Curcio C, Millican C. Basal linear deposits and large drusen are specific for early age-related maculopathy. Arch Ophthalmol. 1999;117(3):329-339.

  13. Galin MA, Nano HD, Hall T. Ocular zinc concentration. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1962;1:142-148.

  14. Swanson AA, Truesdale AW. Elemental analysis of normal and cataractous human lens tissue. Biochem Biophys Res Commun. 1971;45:1488-1496.

  15. Eckhert CD. A comparative study of the concentrations of Ca, Fe, Zn and Mn in ocular tissues. Fed Proc. 1979;38:872.

  16. Newsome DA, Swartz M, Leone NC, Elston RC, Miller E. Oral zinc in macular degeneration. Arch Ophthalmol. 1988;106:192-198.

  17. Age-Related Eye Disease Study (AREDS) Research Group. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss: AREDS Report No. 8. Arch Ophthalmol. 2001; 119(10):1417-1436.

  18. The Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS2) Research Group. Lutein + zeaxanthin and omega-3 fatty acids for age-related macular degeneration: the Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS2) randomized clinical trial. JAMA. 2013;309(19):2005-2015.

  19. Chew EY, Clemons TE, Agrón E, et coll; AREDS Research Group. Long-term effects of vitamins C, E, beta-carotene and zinc on age-related macular degeneration. AREDS Report No. 35. Ophthalmology. 2013;120(8):1604-1611.

  20. Silvestri G, Johnston PB, Hughes AE. Is genetic predisposition an important risk factor in age-related macular degeneration? Eye (Lond). 1994;8(Pt 5):564-8.

  21. Seddon JM, Ajani UA, Mitchell BD. Familial aggregation of age-related maculopathy. Am J Ophthalmol. 1997;123:199-206.

  22. Allikmets R, Shroyer NF, Singh N, et coll. Mutation of the Stargardt disease gene (ABCR) in age-related macular degeneration. Science. 1997;277(5333):1805-1807.

  23. Grizzard SW, Arnett D, Haag SL. Twin study of age-related macular degeneration. Ophthalmic Epidemiol. 2003;10:315-322.

  24. Seddon JM, Cote J, Page WF, Aggen SH, Neale MC. The US twin study of age-related macular degeneration: relative roles of genetic and environmental influences. Arch Ophthalmol. 2005;123(3):321-327.

  25. The AMD Gene Consortium. Seven new loci associated with age-related macular degeneration. Nat Genet. 2013;45(4):433-439.

  26. Fritsche LG, Igl W, Bailey JN, et coll. A large genome-wide association study of age-related macular degeneration highlights contributions of rare and common variants. Nat Genet. 2016;48(2):134-143.

  27. Edwards AO, et coll. Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration. Science. 2005;308(5720):421-424.

  28. Haines JL, et coll. Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration. Science. 2005;308(5720):419-421.

  29. Klein RJ, et coll. Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration. Science. 2005;308(5720):385-389.

  30. Hageman GS, et coll. A common haplotype in the complement regulatory gene factor H (HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005; 102(20):7227-7232.

  31. Rivera A, et coll. Hypothetical LOC387715 is a second major susceptibility gene for age-related macular degeneration, contributing independently of complement factor H to disease risk. Hum Mol Genet. 2005; 14:3227-3236.

  32. Jakobsdottir J, et coll. Susceptibility genes for age-related maculopathy on chromosome 10q26. Am J Hum Genet. 2005; 77:389-407.

  33. Maller J, George S, Purcell S, et coll. Common variation in three genes, including a noncoding variant in CFH, strongly influences risk of age-related macular degeneration. Nat Genet 2006;38:1055–9.

  34. Schaumberg DA, Hankinson SE, Guo Q, et coll. A prospective study of 2 major age-related macular degeneration susceptibility alleles and interactions with modifiable risk factors. Arch Ophthalmol. 2007;125:55– 62.

  35. Seddon JM, Reynolds R, Maller J, Fagerness JA, Daly MJ, Rosner B. Prediction model for prevalence and incidence of advanced age-related macular degeneration based on genetic, demographic, and environmental variables. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009;50:2044-2053.

  36. Klein ML, Francis PJ, Rosner B, et coll. CFH and LOC387715/ARMS2 genotypes and treatment with antioxidants and zinc for age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2008;115:1019-1025.

  37. The Beaver Dam Eye Study; Klein R, Myers CE, Meuer SM, et coll. Risk alleles in CFH and ARMS2 and the long-term natural history of age-related macular degeneration. JAMA Ophthalmol. 2013; 131(3):383-392.

  38. Lechanteur YTE, van de Camp PL, Smailhodzic D, et coll. Association of smoking and CFH and ARMS2 risk variants with younger age at onset of neovascular age-related macular degeneration. JAMA Ophthalmol. 2015;133(5):533-541.

  39. Seddon JM, Silver RE, Rosner B. Response to AREDS supplements according to genetic factors: survival analysis approach using the eye as the unit of analysis. Br J Ophthalmol. 2016;100(12):1731-1737.

  40. Awh CC, Lane A-M, Hawken S, Zanke B, Kim IK. CFH and ARMS2 genetic polymorphisms predict response to antioxidants and zinc in patients with age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2013;120:2317-2323.

  41. Awh CC, Hawken S, Zanke B. Treatment response to antioxidants and zinc based on CFH and ARMS2 genetic risk allele number in the Age-Related Eye Disease Study. Ophthalmology. 2015; 122(1):162-169.

  42. Chew EY, Klein ML, Clemons TE, et coll; AREDS Research Group. No clinically significant association between CFH and ARMS2 genotypes and response to nutritional supplements: AREDS Report Number 38. Ophthalmology. 2014;121(11):2173-2180.

  43. Chew EY, Klein ML, Clemons TE, Agrón E, Abecasis GR. Genetic testing in persons with age-related macular degeneration and the use of the AREDS supplements: to test or not to test? Ophthalmology. 2015;122(1):212-215.

  44. Wittes J, Musch DC. Editorial: Should we test for genotype in deciding on age-related eye disease study supplementation? Ophthalmology. 2015;122(1):3-5.

  45. Stone EM, Aldave AJ, Drack AV, et coll; AAO Task Force on Genetic Testing. Recommendations for Genetic Testing of Inherited Eye Diseases - 2014. Disponible à : https://www.aao.org/Assets/ 968563ee-7e08-4ad4-acca-6e2f0613881c/635808528504470000/recommendations-for-genetic-testing-of-inheritedeye-diseases-rev-feb2014-pdf. Date de consultation : 21 novembre 2016.

  46. Association canadienne des optométristes. Lignes directrices sur la prise en charge concertée des personnes atteintes de dégénérescence maculaire liée à l’âge par les professionnels de la santé en soins oculovisuels. CJO. 2015;77(1):2-38.

  47. American Academy of Ophthalmology Retina/Vitreous Panel. Preferred Practice Pattern® Guidelines: age-related macular degeneration. San Francisco (CA) : American Academy of Ophthalmology; 2015. Disponible à : http://www.aao.org/ppp. Date de consultation : 22 février 2017.

 

Le Dr Mandelcorn a reçu des honoraires de conférencier de Bayer, Novartis, Optos et Bausch & Lomb.

La version française a été révisée par le Professeur Pierre Lachapelle, Montréal.

SNELL Communication Médicale reconnaît qu’elle a reçu une ­subvention à l’éducation sans lien de dépendance de Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. pour la publication de ce numéro ­d’Ophtalmologie – ­Actualités ­scientifiques. L’octroi de ce soutien était fonction de l’acceptation par le commanditaire de la politique établie par le Département d’ophtalmologie et des sciences de la vision et par SNELL Communication Médicale garantissant le but éducatif de la publication. Cette politique garantit que l’auteur et le rédacteur jouissent en tout temps d’une indépendance scientifique rigoureuse totale sans l’interférence de toute autre partie. Cette publication peut inclure des discussions sur des produits ou des indications pour des produits qui n’ont pas fait l’objet d’une approbation par Santé Canada. Son contenu est à visée exclusivement médicale, scientifique et éducative.

©2017 Département d’ophtalmologie et des sciences de la vision, Faculté de médecine, Université de Toronto est exclusivement responsable du contenu de ce bulletin. Éditeur : SNELL Communication Médicale Inc. en collaboration avec le Département d’ophtalmologie et des sciences de la vision, Faculté de médecine, Université de Toronto. Ophtalmologie – Actualités scientifiques et une marque de commerce de SNELL ­Communication médicale. Tous droits réservés. Tour recours à un traitement thérapeutique décrit ou mentionné dans Ophtalmologie – Actualités scientifiques doit être conforme aux renseignements d’ordonnance approuvés au Canada. SNELL Communication Médicale se consacre à l’avancement de l’éducation médicale de niveau supérieur.