Prochaines frontières dans la prise en charge de la dégénérescence maculaire liée à l’âge néovasculaire

Rapport de la réunion annuelle de l’American Academy of Ophthalmology (AAO)

 

14 au 17 novembre 2015   |   Las Vegas, Nevada

Par Jason Noble, M.D., FRCSC

 

Au cours de la dernière décennie, les inhibiteurs du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (anti-VEGF) ont révolutionné la prise en charge de nombreuses affections rétiniennes et sont devenus la norme de traitement de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) néovasculaire. Bien que ces médicaments aient permis des gains de vision inégalés chez les patients qui étaient condamnés à souffrir d’une perte de vision sévère, il demeure nécessaire d’optimiser les approches thérapeutiques, afin d’améliorer davantage les résultats visuels, de réduire les inconvénients des injections fréquentes et d’améliorer la sécurité. Ce numéro d’Ophtalmologie – Actualités scientifiques examine certaines des nouvelles thérapies les plus prometteuses présentées à la réunion annuelle 2015 de l’American Academy of Ophthalmology et l’impact potentiel qu’elles peuvent avoir sur la pratique quotidienne de l’ophtalmologie au Canada.

 

L’inhibition du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) : où en sommes-nous?

Au cours des dernières années, de grands progrès ont été accomplis dans la compréhension des processus physiopathologiques qui entraînent le développement et la progression de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA). Bien que la pathogenèse ne soit pas entièrement comprise, il a été démontré que des processus inflammatoires, immunitaires, hypoxiques et oxydatifs modifient l’équilibre naturel entre les facteurs angiogéniques et anti-angiogéniques, ayant pour conséquence la régulation à la hausse du VEGF et d’autres molécules, laquelle entraîne le développement d’une néovascularisation choroïdienne[1,2].

 

Jusqu’à présent, l’inhibition ciblée du VEGF natif par l’administration intravitréenne d’agents pharmaceutiques demeure le traitement de référence de la DMLA néovasculaire. Des études cliniques randomisées, contrôlées et bien conçues ont démontré de façon répétée l’efficacité des schémas posologiques d’anti-VEGF à intervalle fixe (i.e. mensuellement) dans le traitement de la DMLA[3-5]. Cependant, afin de réduire les inconvénients et les coûts que des injections mensuelles imposent aux patients, aux cliniciens et au système de soins de santé en général, des schémas thérapeutiques moins rigides – incluant des stratégies ­d’administration au besoin (PRN) ou « treat and extend (TE) » (schéma d’intervalles prolongés) – sont de plus en plus utilisés. Malgré les ­résultats favorables obtenus dans des études telles que TREX-AMD (+ 10,5 lettres à 1 an avec le ranibizumab administré selon le protocole TE vs + 9,2 lettres avec les injections mensuelles)[6], le Dr Michael Larsen (Copenhague, Danemark) a suggéré que chez certains patients recevant un schéma thérapeutique à intervalle prolongé, le traitement peut être insuffisant et les résultats à long terme, sous-optimaux. Dans sa présentation intitulée « Long term Anti-VEGF Monotherapy: Do Patients Improve? », le Dr Larsen a indiqué qu’en utilisant un plan d’injections moins fréquentes, de nombreux patients sous monothérapie par anti-VEGF présentent une amélioration uniquement durant la première année et la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) retourne fréquemment à son niveau initial après 2 à 4 ans et continue de baisser par la suite[7]. Cette constatation a été faite dans d’autres études qui ont démontré que dans les pratiques cliniques réelles, des résultats visuels sous-optimaux sont observés supposément en raison d’un traitement insuffisant[8]. Une évaluation formelle de l’efficacité à long terme des stratégies TE est en cours.

 

Bien que les injections intravitréennes d’anti-VEGF soient généralement considérées comme des modalités de traitement très sûres, les conséquences délétères potentielles de l’inhibition du VEGF à long terme ont été examinées, telles que le développement potentiel d’une atrophie maculaire dû au traitement anti-VEGF[9,10]. On sait actuellement que de multiples facteurs peuvent contribuer au développement d’une atrophie dans la DMLA néovasculaire traitée[10] et que ces patients obtiennent généralement de moins bons résultats visuels, malgré le traitement anti-VEGF. Le Dr Brandon Busbee (Nashville, Tennessee) a présenté une sous-analyse de l’étude HARBOR indiquant que les yeux dans lesquels on a identifié la présence de liquide sous-rétinien initialement ou de façon concomitante présentent des taux moins élevés d’atrophie (hazard ratio [HR] 0,50; intervalle de confiance à 95 % 0,33-0,74)[11]. Après 24 mois de traitement par le ranibizumab, une atrophie était présente dans un moins grand nombre d’yeux dans lesquels du liquide sous-rétinien avait été décelé initialement (23,6 % vs 52,6 %) ou au 24e mois (8,1 % vs 32,9 %). Bien que ces résultats puissent suggérer qu’une déturgescence agressive du liquide sous-rétinien dans des yeux atteints de DMLA néovasculaire peut entraîner une atrophie maculaire, les résultats doivent être interprétés avec prudence, car ils ont été obtenus dans le cadre d’une analyse de sous-groupe et les rapports publiés antérieurement indiquent que dans les yeux où s’est accumulé du liquide maculaire, les résultats visuels sont généralement moins bons8,12. Des études plus approfondies sont nécessaires pour faire davantage la lumière sur la relation existant entre l’inhibition du VEGF et l’atrophie maculaire.

 

Malgré le fait que les anti-VEGF demeurent le traitement de référence pour la DMLA humide, de nouvelles approches qui peuvent réduire le fardeau des injections et améliorer les résultats visuels à long terme sont présentement  étudiées. Celles-ci incluent d’autres agents anti-VEGF ayant des effets thérapeutiques prolongés et une fréquence de traitement potentiellement réduite, de nouvelles cibles thérapeutiques pouvant être utilisées seules ou en association avec des anti-VEGF, et différents modes d’administration des médicaments et de délivrance par voie intravitréenne.

 

Autres agents anti-VEGF

Conbercept

Des études sur l’efficacité et l’innocuité du conbercept (KH902), l’addition la plus récente à la famille des anti-VEGF, ont été présentées. À l’instar de l’aflibercept, le conbercept est une protéine de fusion recombinante composée d’un second domaine d’immunoglobine (Ig) du récepteur 1 du VEGF (VEGFR-1) et du troisième et quatrième domaines Ig du VEGFR2 liés à la région constante (Fc) de l’IgG1 humaine. Ce médicament a été développé et est approuvé en Chine – il n’a pas reçu l’approbation pour sa vente au Canada ou aux États-Unis – sur la base de l’étude PHOENIX, qui a été présentée par le Dr Xun Xu (Shanghai, Chine)[13]. PHOENIX était une étude randomisée, à double insu contrôlée contre des injections simulées d’une durée de 52 semaines. Les patients ont été assignés au hasard à un groupe de traitement au conbercept normal ou différé. Le groupe de traitement normal a reçu le conbercept à une dose mensuelle de 0,5 mg dans chaque œil mensuellement pendant la phase de l’étude principale de trois mois, suivie d’injections simulées pendant 2 mois, d’une dose de conbercept le 5e mois et tous les trois mois (i.e. les 8e et 11e mois). Le groupe de traitement à intervalles prolongés a reçu des injections simulées pendant 3 mois, puis 0,5 mg dans chaque œil mensuellement pendant trois mois et enfin 0,5 mg dans chaque œil tous les trois mois (i.e. les 8e et 11e mois). Le conbercept a significativement amélioré l’AV comparativement au traitement simulé : à 3 mois, les gains de MAVC étaient de 9,2 lettres pour le groupe de traitement normal et de 2,0 lettres pour le groupe de traitement à intervalles prolongés (p < 0,001; Figure 1). Il a également été établi que des injections à tous les trois mois étaient suffisantes pour maintenir la vision acquise durant la phase d’attaque.

Figure 1 : Variation moyenne de la MAVC obtenue avec le conbercept pendant 12 mois de traitement dans l’étude PHOENIX[13]

MAVC = Meilleure acuité visuelle corrigée

L’efficacité du conbercept dans le traitement des patients présentant une vasculopathie choroïdienne polypoïdale (VCP), un sous-type de DMLA humide[14] qui est plus fréquent chez les afro-américains et les asiatiques, a également été évaluée[15]. Dans l’étude AURORA, qui testait les doses de 0,5 mg et de 2,0 mg de conbercept chez 122 patients présentant une néovascularisation choroïdienne secondaire à une DMLA, 53 patients ont reçu le diagnostic de VCP. Après 12 mois de traitement, une régression complète des polypes a été observée chez 56,5 % des patients traités avec 0,5 mg et chez 52,9 % des patients traités avec 2,0 mg. Une régression partielle a été observée chez 26,1 % et chez 35,3 % des patients traités avec 0,5 mg et 2,0 mg, respectivement. On a observé que la durée de ces bienfaits était plus longue avec le conbercept comparativement aux anti-VEGF disponibles actuellement.

 

Le brolucizumab (RTH258) est un fragment d’anticorps humanisé à chaîne unique qui inhibe toutes les isoformes du VEGF-A. Cette molécule est significativement plus petite (26 kDa) que d’autres options thérapeutiques actuelles (50 kDa pour le ranibizumab, 97 kDa pour l’aflibercept et 149 kDa pour le bevacizumab), ce qui permet une meilleure pénétration tissulaire et une plus faible exposition systémique. Le brolucizumab a montré qu’il était non inférieur à l’aflibercept (2 mg) dans une étude clinique de phase II menée auprès de 90 patients atteints de DMLA humide[16,17]. Le brolucizumab a également été associé à une plus longue durée d’action lorsqu’il était administré tous les 3 mois vs tous les 2 mois pour l’aflibercept. Sur la base de ces résultats prometteurs, le traitement d’association avec le brolucizumab et Fovista® fait l’objet d’études cliniques de phase III (Phase III Safety and Efficacy Study of Fovista [E10030] Intravitreous Administration in Combination With Either Avastin or Eylea Compared to Avastin or Eylea Monotherapy [NCT01940887]; Efficacy and Safety of RTH258 Versus Aflibercept [NCT02307682]).

 

Ziv-aflibercept

La combinaison hors étiquette de préparations anti-VEGF développées pour le traitement des patients atteints de diverses formes de cancer (i.e. bevacizumab) est une pratique couramment acceptée. Cette pratique est perçue par de nombreux médecins comme une façon rentable de traiter les patients qui ne pourraient pas se permettre de payer des traitements anti-VEGF plus coûteux. À l’instar du bevacizumab, l’aflibercept est également développé et approuvé pour un usage oncologique par voie intraveineuse et peut donc être préparé en plus petites aliquotes pour une administration intraveineuse (ziv-aflibercept). Une présentation effectuée par le professeur Dr Michel Farah (São Paulo, Brésil) a suggéré que le ziv-aflibercept est aussi efficace que l’aflibercept intravitréen dans le traitement de la DMLA humide[18]. Selon le Dr Farah, un flacon de 4 mL de ziv-aflibercept peut fournir 30 doses de 0,05 mL à un coût beaucoup moins élevé qu’une seule dose d’aflibercept intravitréen à la dose habituelle. Bien que cela puisse être une option séduisante pour les patients qui ne peuvent pas se permettre d’acheter l’aflibercept intravitréen, les problèmes que pose la procédure de préparation, telle qu’un réemballage et un entreposage sûrs dans des conditions aseptiques, doivent être pris en considération ainsi que l’utilisation et la préparation du produit hors étiquette.

 

Nouvelles cibles thérapeutiques

Les protéines DARPins (Design ankyrin repeat proteins)

Les protéines DARPins sont de petites protéines à domaine unique qui peuvent se lier sélectivement à une protéine cible ayant une forte affinité et spécificité. Leur rôle dans le traitement de la DMLA humide a été examiné dans le cadre du cours structuré intitulé « Where Are We Now? The Current State of Intravitreal Drug Delivery »[19]. L’abicipar pegol, une protéine recombinante appelée antérieurement MP0112, a été comparée récemment au ranibizumab dans une étude de phase II. Au total, 64 patients ont été assignés au hasard à l’abicipar pegol à des doses de 1 mg (n = 25) ou de 2 mg (n = 23) ou au ranibizumab 0,5 mg (n = 16) et ont été suivis pendant 20 semaines. Tous les patients ont reçu leur traitement au début de l’étude et à la 4e et 8e semaine. Les patients dans le groupe d’étude ranibizumab ont reçu des doses additionnelles à la 12e et 16e semaine. Bien que l’étude n’ait pas la puissance nécessaire pour montrer des différences statistiquement significatives entre les groupes de traitement, les données suggèrent que l’abicipar pegol 2 mg est au moins aussi efficace que la ranibizumab administré mensuellement et offre une plus longue durée d’action.

 

Antagonistes du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF)

Le PDGF est une cytokine impliquée dans la stimulation et le maintien des péricytes, qui sont des cellules nécessaires à la formation et à la stabilisation de nouveaux vaisseaux sanguins[20]. En bloquant le recrutement, la survie et la maturation des péricytes, les antagonistes du PDGF inhibent le développement et la maturation de vaisseaux nouvellement formés et rendent les cellules endothéliales plus sensibles aux anti-VEGF. De plus, il existe des données cliniques probantes indiquant que le PDGF est un médiateur de la fibrose, et la fibrose sous-rétinienne est un indicateur courant retrouvé au stade avancé de perte de vision dans la DMLA humide. Des études récentes ont montré la supériorité des traitements associant un anti-VEGF et un anti-PDGF comparativement à une monothérapie utilisant un anti-VEGF[21,22]. Cette supériorité peut s’expliquer par le fait qu’un traitement anti-VEGF à long terme entraîne une régulation positive du PDGF, ce qui favorise le recrutement des péricytes et la stabilisation de la membrane néovasculaire. Ce mécanisme protecteur des vaisseaux peut être éliminé par l’ajout d’un antagoniste du PDGF au traitement par anti-VEGF.

Une étude intéressante présentée par le Dr Pravin Dugel (Phoenix, Arizona) a démontré qu’un traitement préalable (par opposition à un traitement d’association) avec Fovista améliore les résultats visuels chez les patients atteints de DMLA humide qui étaient résistants au traitement anti-VEGF (présence persistante ou récurrente de liquide et/ou absence d’amélioration de la vision)[23]. Dans cette étude, 27 patients ont été assignés au hasard à un traitement d’association (Fovista + bevacizumab ou aflibercept) ou à un traitement préalable avec Fovista + un traitement d’association. Les caractéristiques initiales des participants sont présentées dans le Tableau 1. Après 18 mois de traitement, les patients ayant reçu un traitement préalable ont gagné en moyenne 20,3 lettres comparativement à 1,6 lettres gagnée par les patients recevant le traitement d’association (Figure 2). Une sous-analyse additionnelle a démontré que les patients chez qui l’on a noté une absence de liquide en tomographie par cohérence optique (TCO) et une absence de fuite à l’angiographie, mais un faible flux à la TCO-angiographie avaient obtenu les meilleurs résultats. Cela mène au « principe de Goldilocks » du flux, selon lequel un certain degré de fonctionnement des vaisseaux peut être nécessaire pour la survie des cellules photoréceptrices durant le processus de guérison des plaies. Selon le Dr Dugel, cette observation pourrait remettre en cause l’approche thérapeutique actuelle visant à assécher complètement la rétine chez les patients atteints de DMLA.

Tableau 1 : Caractéristiques initiales de 27 patients résistants aux anti-VEGF recrutés dans l’étude du traitement préalable par Fovista®[23]

VEGF = facteur de croissance de l’endothélium vasculaire

Figure 2 : Variation de l’AV moyenne chez les patients résistants au traitement prétraités avec Fovista[23]

Le Dr David Boyer (Los Angeles, Californie) a présenté une étude ouverte de phase I à doses croissantes du REGN2176-3 chez des patients atteints de DMLA néovasculaire[24]. Le REGN2176-3 est un anticorps monoclonal anti-PDGF coformulé avec l’aflibercept (2 mg) et administré en une seule injection intravitréenne de 50 µL. L’étude a testé quatre cohortes à qui des doses croissantes étaient administrées (0,2 mg : 2 mg, 0,5 mg: 2 mg, 1 mg: 2 mg et 3 mg: 2 mg; 3 patients par cohorte). Aucune relation n’a été observée entre la dose et l’incidence des événements indésirables et aucun rapport d’inflammation intra-oculaire n’a été consigné. De plus, aucun événement indésirable n’a été considéré comme une toxicité limitant la dose. La Figure 3 montre les variations moyennes de la MAVC par rapport à la période initiale par cohorte. Une étude de phase II planifiée assignera au hasard approximativement 500 patients à un traitement d’association à faible et à forte dose ou à une monothérapie par l’aflibercept.​

Figure 3 : REGN2176-3 – variation moyenne de la MAVC par rapport à la période initiale par cohorte d’étude[24]

Inhibiteur des récepteurs du VEGF/PDGF X-82 par voie orale

Un inhibiteur des récepteurs du VEGF et du PDGF (X-82) administré par voie orale pour les patients atteints de DMLA humide est actuellement développé. Le Dr Nauman Chaudhry (New London, Connecticut) a présenté une étude de phase I ouverte dans laquelle le X-82 était administré à des patients naïfs de traitement et à ceux qui étaient réfractaires à des injections fréquentes d’anti-VEGF[25]. Les doses de 50 mg tous les deux jours, de 100 mg tous les deux jours, de 200 mg tous les jours et de 300 mg tous les jours ont été testées. La mesure de la MAVC et une TCO en domaine spectral ont été réalisées toutes les 4 semaines afin de détecter la nécessité d’un traitement de secours indiqué en cas de diminution de l’AV de 5 lettres et/ou d’augmentation de liquide de 50 µm. La période de traitement de 24 semaines a été réalisée chez 25 des 35 patients. La plupart des patients ont maintenu ou amélioré leur vision et 15 (60 %) n’ont pas eu besoin d’injections de secours (Figure 4). Parmi les 10 patients qui n’ont pas terminé la période totale de 24 semaines, 6 ont arrêté en raison d’événements indésirables liés au traitement.​

Figure 4 : Variation moyenne de l’AV chez des patients traités par l’inhibiteur du VEGFR/PDGFR X-82 par voie orale qui ont terminé 6 mois de traitement sans injection de secours (N=15)[25]

PDGFR = récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes; ETDRS = Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; É-T de la moyenne = écart-type de la moyenne

Le sphingone-1-phosphate (S1P) en tant que cible thérapeutique

Les cellules épithéliales pigmentaires rétiniennes (EPR) sont une source importante de S1P dans le segment postérieur de l’œil où le S1P est présumé être responsable de l’angiogenèse pathologique, de la perméabilité vasculaire, de la fibrose et de l’inflammation[26]. Le S1P libéré favorise également la croissance des cellules endothéliales et des péricytes pour former de nouveaux vaisseaux sanguins, ce qui entraîne une néovascularisation choroïdienne (NVC) ainsi qu’une composante inflammatoire dans la DMLA humide en activant directement les macrophages ou indirectement en favorisant leur survie. Le sonepcizumab, un anticorps monoclonal humanisé recombinant de type IgG1κ qui se lie au S1P, s’est révélé efficace pour prévenir le développement de lésions pathologiques de NVC induites par le laser dans un modèle de souris[27,28]. Dans une étude de phase I, le sonepcizumab par voie intravitréenne a été sans danger et bien toléré chez 15 patients atteints de DMLA humide à des doses allant jusqu’à 1,8 mg/yeux[29].

 

L’étude NEXUS présentée par le Dr Thomas Ciulla ­(Indiana­polis, Indiana)[30], est une étude multicentrique de phase IIa randomisée, à l’insu, contrôlée vs comparateur. L’objectif de l’étude était d’évaluer l’efficacité, l’innocuité et la tolérabilité du sonepcizumab en monothérapie ou en traitement d’appoint à un traitement anti-VEGF actuellement disponible comparativement à un anti-VEGF en monothérapie dans le traitement de la DMLA humide. Les chercheurs ont réparti au hasard 160 patients qui avaient obtenu une réponse médiocre à ≥ 3 injections d’anti-VEGF et qui avaient une AV initiale de 20/40 à 20/320 en 4 groupes égaux : une monothérapie par un anti-VEGF, une monothérapie par le sonepcizumab et 2 doses de sonepcizumab (0,5 mg et 4,0 mg) en association avec un anti-VEGF. Des injections intravitréennes ont été administrées toutes les 4 semaines. De la période initiale au 120e jour, le groupe recevant la monothérapie par un anti-VEGF a gagné en moyenne 4,2 lettres et le groupe recevant la monothérapie par le sonepcizumab a perdu en moyenne 3,0 lettres (p = 0,0005). Les deux groupes recevant le traitement d’association ont gagné environ 4 lettres : 4,3 lettres pour l’anti-VEGF + le sonepcizumab 0,5 mg et 3,6 lettres pour l’anti-VEGF + le sonepcizumab 4,0 mg. Aucun des critères d’évaluation secondaires clés (anatomiques ou AV) n’a montré une différence significative en faveur de l’un des trois groupes d’étude recevant le sonepcizumab vs le groupe recevant la monothérapie par un anti-VEGF. Ainsi, quatre injections mensuelles de sonepcizumab seul ou en association avec un anti-VEGF n’ont pas fourni un avantage additionnel en matière d’AV au 120e jour chez une population de patients ayant obtenu une réponse sous-optimale au traitement anti-VEGF antérieur. Cependant, les données de suivi à long terme jusqu’au 9e mois suggèrent que 4 injections mensuelles de 4,0 mg de sonepcizumab associé à un anti-VEGF suivies d’une monothérapie par un anti-VEGF PRN ont permis de maintenir les gains de MAVC. Le gain de MAVC a été corrélé à la réduction de la zone totale de lésion.

 

Gouttes ophtalmiques de lactate de squalamine (OHR-102)

Le lactate de squalamine inhibe la formation de nouveaux vaisseaux par un mécanisme d’action intracellulaire durable utilisant un site de liaison à la calmoduline unique, par lequel il inhibe de multiples facteurs de croissance incluant le VEGF, le PDGF et le facteur de croissance fibroblastique basique[31,32]. L’étude IMPACT de phase II présentée par le Dr Boyer[33] a évalué la solution ophtalmique de lactate de squalamine (OHR-102, 0,2 %) en association avec le ranibizumab PRN chez 142 patients naïfs de traitement atteints de DMLA humide. Les gains moyens d’AV comparativement à la période initiale étaient +11,0 lettres pour l’association OHR-102 + ranibizumab et + 5,7 lettres pour la monothérapie par le ranibizumab (Figure 5). Un gain ≥ 3 lignes de vision a été obtenu chez 40 % des patients atteints de NVC occulte < 10 mm2 dans la zone traitée avec l’association OHR-102 + ranibizumab, comparativement à 26 % de patients recevant une monothérapie par le ranibizumab. L’étude IMPACT a également démontré que les résultats quant à l’AV sont corrélés à la taille et à la composition des lésions : plus la taille de la NVC occulte est petite, plus l’effet du traitement d’association sur l’AV est prononcé, avec ou sans composante classique. Cependant, l’effet de taille n’a pas été observé chez les patients traités par le ranibizumab en monothérapie. Cette analyse fournit des informations sur le mécanisme d’action de l’OHR-102 et la population de patients optimale pour ce médicament et suggère que le taille de la NVC occulte est un critère de classification plus important et inclusif pour prédire les résultats du traitement d’association.​

Figure 5 : Gain moyen d’AV chez des patients traités par
OHR-102 associé au ranibizumab[33]

PRN = au besoin

Radiothérapie pour la DMLA humide

La justification de l’utilisation de la radiothérapie dans la DMLA humide est fondée sur l’observation que les rayonnements endommagent de préférence les cellules prolifératives, incluant les fibroblastes, les cellules inflammatoires et les cellules endothéliales, alors que les cellules rétiniennes matures sont moins sensibles aux rayonnements[34]. La radiothérapie à un stade précoce chez les patients atteints de DMLA humide a été rapportée pour la première fois en 1993 par Chakravarthy[35]. La radiothérapie moderne pour la DMLA inclut la brachythérapie épimaculaire (BEM) ou la radiothérapie stéréotaxique (RTS)[36]. Bien que des études non contrôlées initiales aient montré des résultats positifs avec les rayonnements (BEM)[37,38], 2 études subséquentes randomisées, contrôlées importantes – CABERNET[39,40] et MERLOT[41] – ont été assez décevantes. Le Dr Timothy Jackson (Londres, Royaume-Uni) a examiné les résultats de la RTS dans le traitement de la DMLA humide et les résultats de l’étude INTREPID[42,43]. Dans cette étude randomisée à double insu contrôlée par un traitement simulé, 230 participants qui recevaient déjà un anti-VEGF ont été recrutés. Les patients ont été répartis au hasard à des doses de 16 gray, 24 gray ou une RTS simulée. Dans cette étude, le critère d’évaluation principal a été satisfait, montrant une réduction d’un tiers des injections d’anti-VEGF PRN à 1 an. Le nombre moyen d’injections était de 2,64 et de 2,43 dans les groupes recevant les doses de 16 gray et 24 gray, respectivement, comparativement à 3,74 injections dans le groupe témoin. Une analyse de sous-groupe a démontré que les yeux ayant des lésions < 4 mm lors du recrutement et ceux présentant une fuite active (définie comme un volume maculaire supérieur au volume médian) étaient les « meilleurs répondeurs ». À un an, ces meilleurs répondeurs avaient une vision significativement meilleure (de 5 lettres supérieure à celle des témoins) et avaient reçu significativement moins d’injections d’anti-VEGF (55 % moins d’injections que les témoins). Sur la base de ces résultats encourageants, une autre étude est prévue (Stereotactic Radiotherapy foe Age-Related Macular Degeneration [STAR; NCT02243878]). Au total, 411 participants seront répartis au hasard selon un rapport de 2 :1 à une RTS à une dose de 16 gray + ranibizumab PRN ou à une monothérapie par le ranibizumab PRN. Le critère principal sera le nombre d’injections de ranibizumab PRN pendant 2 ans.

 

Selon le Dr Jackson, une raison possible de la différence de réponse clinique entre la BEM et la RTS est que la BEM nécessite une vitrectomie, ce qui réduit la demi-vie du médicament par un facteur d’environ cinq. La dose de BEM diminue exponentiellement avec l’augmentation de la distance de la sonde. Il est donc important de garder la sonde positionné sur la rétine et dans la zone où l’activité de la maladie est la plus importante durant le traitement. Cela peut être difficile à déterminer dans le cas de certaines lésions occultes.

 

Bien que les résultats initiaux obtenus avec la RTS soient prometteurs, un suivi plus long est nécessaire avant de l’incorporer dans la pratique habituelle, étant donné que des lésions dues aux rayonnements peuvent apparaître avec le temps. La sélection des patients est également importante, étant donné que la taille des lésions dans la zone de traitement et la présence ou non de fuite au moment du traitement semblent avoir un impact sur les résultats globaux. Cependant, il est possible que la RTS ne devienne jamais un traitement couramment utilisé.

 

Thérapie génique

Vecteurs de virus adéno-associé

Étant donné que l’œil est un organe petit, isolé et relativement protégé, la thérapie génique est bien adaptée aux pathologies de la rétine. AVA-101, le vecteur viral adéno-associé recombinant contenant un gène codant pour le sFLT-1 (récepteur de la tyrosine kinase 1 fms-like soluble), peut réduire l’effet du VEGF. Dans une étude de phase I, AVA-101 a été bien toléré, sans problèmes d’innocuité significatifs liés au médicament, et les patients qui ont reçu AVA-101 ont gagné ou maintenu une vision nécessitant un traitement de secours minimal ou n’en nécessitant aucun à 1 an[44]. Le Dr Jeffrey Heier (Boston, Massachusetts) a présenté les résultats d’une étude de phase IIa contrôlée qui évaluait l’innocuité et la tolérabilité d’AVA-101 chez 32 sujets atteints de DMLA exsudative pendant une période de 3 ans[45]. AVA-101 a été administré le 7e jour, et 2 injections de 0,5 mg de ranibizumab (période initiale et 1 mois) ont couvert la période « d’accélération » de la production de s-FLT-1. Bien que l’étude ait démontré l’activité biologique d’AVA-101 sans signaux significatifs en matière d’innocuité, la preuve d’une réponse anti-VEGF complète et durable n’a pas été fournie. De nombreux facteurs sont étudiés pour comprendre pleinement la réponse sous-optimale observée dans cette étude, et des études précliniques additionnelles sont en cours afin de comprendre les variables qui pourraient améliorer les résultats de la thérapie génique dans la DMLA humide.

 

Technologie des cellules encapsulées (TCE)

Le Dr Peter Kaiser (Cleveland, Ohio) a fourni un bref aperçu des tout derniers développements faisant appel à la TCE, qui utilise des implants biotechniques pouvant produire des thérapeutiques recombinantes de façon continue[46]. Les implants TCE NT-503 qui contiennent des cellules de l’EPR avec le sFLT-1 sont placés ­chirurgicalement dans la cavité du vitré, où ils produisent continuellement une protéine réceptrice du VEGF soluble pendant au moins 2 ans à des niveaux thérapeutiques efficaces pour traiter la DMLA humide.

 

Conclusion

Les présentations effectuées à la réunion annuelle 2015 de l’AAO mettent en lumière les recherches de pointe en cours visant à élargir les options thérapeutiques disponibles pour traiter la DMLA humide néovasculaire. De nouveaux médicaments, la thérapie génique, les traitements d’association et des modes d’administration novateurs sont des modalités intéressantes qui s’avèrent des plus prometteuses pour améliorer les résultats visuels des patients. Bien que plusieurs de ces options soient à un stade avancé de développement clinique, en particulier les inhibiteurs du PDGF, ces nouvelles thérapies ne sont pas encore disponibles pour un usage clinique. Dans l’intervalle, l’utilisation optimisée des traitements anti-VEGF demeure la référence en matière de traitement de la DMLA néovasculaire.

 

Le Dr Noble est professeur adjoint dans le Département d’ophtalmologie et des sciences de la vision à l’Université de Toronto et médecin spécialiste de la rétine à l’hôpital Markham-Stouffville et au Centre des sciences de la santé Sunnybrook à Toronto, Ontario.

 

Références :

  1. Singh A, Falk MK, Hviid TV, Sørensen TL. Increased expression of CD200 on circulating CD11b+ monocytes in patients with neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2013;120(5):1029-1037.

  2. Klein ML, Ferris FL III, Armstrong J, et al; AREDS Research Group. Retinal precursors and the development of geographic atrophy in age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2008;115(6):1026-1031.

  3. Brown DM, Michels M, Kaiser PK, et al. Ranibizumab versus verteporfin photodynamic therapy for neovascular age-related macular degeneration: two-year results of the ANCHOR Study. Ophthalmology. 2009;116(1):57-66.

  4. Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, et al; MARINA Study Group. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2006;355(14):1419-1431.

  5. Peden MC, Suñer IJ, Hammer ME, Grizzard WS. Long-term outcomes in eyes receiving fixed-interval dosing of anti-vascular endothelial growth factor agents for wet age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2015;122(4):803-808.

  6. Wykoff CC, Croft DE, Brown DM, et al; TREX-AMD Study Group. Prospective trial of treat-and-extend versus monthly dosing for neovascular age-related macular degeneration: TREX-AMD 1-year results. Ophthalmology. 2015;122(12):2514-2522.

  7. Larsen M. Long-term Anti-VEGF Monotherapy: Do Patients Improve? Section X: Neovascular AMD. Présenté à la réunion annuelle de 2015 de l’American Academy of Ophthalmology (AAO), Subspecialty Day/ Retina. AAO 2015. Las Vegas (NV): 14 au 17 novembre 2015.

  8. Holz FG, Tadayoni R, Beatty S, et al. Multi-country real-life experience of anti-vascular endothelial growth factor therapy for wet age-related macular degeneration. Br J Ophthalmol. 2015;99(2):220-226.

  9. Rofagha S, Bhisitkul RB, Boyer DS, Sadda SR, Zhang K; SEVEN-UP Study Group. Seven-year outcomes in ranibizumab-treated patients in ANCHOR, MARINA, and HORIZON. Ophthalmology. 2013;120(11):2292-2299.

  10. Grunwald JE, Daniel E, Huang J, et al. Risk of geographic atrophy in the comparison of age-related macular degeneration treatments trials. Ophthalmology. 2014;121(1):150-161.

  11. Busbee B, Tuomi L, Hopkins JJ. Subretinal fluid and the development of macular atrophy in neovascular AMD treated with ranibizumab in Harbor. Présenté à AAO 2015. Résumé P085.

  12. Jaffe GJ, Martin DF, Toth CA, et al; Comparison of Age-related Macular Degeneration Treatments Trials Research Group. Macular morphology and visual acuity in the comparison of age-related macular degeneration treatments trials. Ophthalmology. 2013;120(9):1860-1870.

  13. Xu X, Song Y, Je J, Wu, Z, Liu, X. Conbercept for treatment of neovascular AMD. Présenté à AAO AAO 2015. Résumé P082.

  14. Laude A, Cackett PD, Vithana EN, et al. Polypoidal choroidal vasculopathy and neovascular age-related macular degeneration: same or different disease? Prog Retin Eye Res. 2010;29(1): 19-29.

  15. Xiaoxin Li MD de la part du AURORA Study Group. Conbercept Efficacy of Intravitreal Injection of Conbercept in Polypoidal Choroidal Vasculopathy: Subgroup Analysis of the AURORA Study. Section X: Neovascular AMD. Présenté à AAO 2015, Subspecialty Day/ Retina.

  16. Dugel P. Efficacy and Safety Study of RTH 258 Versus Aflibercept in the Treatment of Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Présenté à la 38e réunion annuelle de The Macula Society. Scottsdale (AZ): 25 au 28 février 2015.

  17. Singerman LJ, Weichselberger A, Sallstig P. OSPREY trial: randomized, active-controlled, Phase II study to evaluate safety and efficacy of RTH258, a humanized single-chain anti-VEGF antibody fragment, in patients with neovascular AMD. Présenté à ARVO 2015. Denver (CO): 3 au 7 mai 2015. Résumé 4801.

  18. Farah ME. Intravitreal Ziv-Aflibercept. Section X: Neovascular AMD. Subspecialty Day/ Retina. Présenté à AAO 2015.

  19. Goldberg RA. Where Are We Now? The Current State of Intravitreal Drug Delivery. Présenté à AAO 2015, Instructional Course 265.

  20. Sadiq MA, Hanout M, Sarwar S, et al. Platelet derived growth factor inhibitors: A potential therapeutic approach for ocular neovascularization. Saudi J Ophthalmol. 2015;29(4):287-291

  21. Boyer D. A Phase 2b study of Fovista™, a platelet derived growth factor (PDGF) inhibitor in combination with a vascular endothelial growth factor (VEGF) inhibitor for neovascular age-related macular degeneration (AMD). Présenté à la réunion annuelle de 2013 de l’Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2013. Seattle (WA): 5 au 9 mai 2013. Résumé 2175.

  22. Chakravarthy U, Jaffe GJ. Dual Antagonism of Platelet Derived Growth Factor (Fovista 1.5 mg) and Vascular Endothelial Growth Factor (Lucentis 0.5 mg) Results in Reduced Subretinal Fibrosis and Neovascular Growth. Présenté à AAO 2014. Chicago (IL): 18 au 21 octobre 2014. Résumé PA092.

  23. Dugel P. Anti-PDGF Pretreatment in Neovascular AMD: Results of a Pilot Study Evaluating VEGF/PDGF Crosstalk. Section IX: First-time Results of Clinical Trials, Part I. Présenté à AAO 2015, Subspecialty Day/Retina.

  24. Boyer DS. An Open-Label, Dose-Escalation Safety Study of REGN2176-3 in Patients With Neovascular AMD. Présenté à AAO 2015. Résumé PO481.

  25. Chaudhry NA. Oral VEGF Receptor/PDGF Receptor Inhibitor X-82. Section X: Neovascular AMD. Présenté à AAO 2015, Subspecialty Day/Retina.

  26. Sabbadini R. Sphingosine-1-phosphate antibodies as potential agents in the treatment of cancer and age-related macular degeneration: a review. Br J Pharmacol. 2011;162(6):1225-1238.

  27. Caballero S, Swaney J, Moreno K, et al. Anti-sphingosine-1-phosphate monoclonal antibodies inhibit angiogenesis and sub-retinal fibrosis in a murine model of laser-induced choroidal neovascularization. Exp Eye Res. 2009;88(3):367-377.

  28. O’Brien N, Jones ST, Williams DG, et al. Production and characterization of monoclonal anti-sphingosine-1-phosphate antibodies. Lipid Res. 2009;50(11):2245-2257.

  29. Ciulla T, Stoller G, et coll. A phase 1 investigation of iSONEP, a sphingosine-1-phosphate monoclonal antibody for wet AMD in a subset of Subjects with PED. Présenté à la réunion annuelle de 2010 de l’American Society of Retina Specialists. Vancouver (C.-B.): 28 août au 1 septembre 2010. Affiche 111.

  30. Ciulla TA. Results of the Nexus Study: An Investigation of iSONEP, A Monoclonal Antibody Targeting Sphingosine-1-Phosphate in Patients With Wet AMD. Section XV: First-time Results of Clinical Trials, Part II. Présenté à AAO 2015.

  31. Higgins RD, Sanders RJ, Yan Y, Zasloff M, Williams JI. Squalamine improves retinal neovascularization. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000;41(6):1507-1512.

  32. Connolly B, Desai A, Garcia CA, Thomas E, Gast MJ. Squalamine lactate for exudative age-related macular degeneration. Ophthalmol Clin North Am. 2006;19(3):381-391, vi.

  33. Boyer D. Squalamine Eye Drops in Retinal Vascular Diseases: AMD. Section IX: First-time Results of Clinical Trials, Part I. Présenté à AAO 2015, Subspecialty Day/ Retina.

  34. Kirwan JF, Constable PH, Murdoch IE, Khaw PT. Beta irradiation: new uses for an old treatment: a review. Eye (Lond). 2003;17(2):207-215.

  35. Chakravarthy U, Houston RF, Archer DB. Treatment of age-related subfoveal neovascular membranes by teletherapy: a pilot study. Br J Ophthalmol. 1993;77(5):265-273.

  36. Petrarca R, Jackson TL. Radiation therapy for neovascular age-related macular degeneration. Clin Ophthalmol. 2011;5:57-63.

  37. Avila MP, Farah ME, Santos A, et al. Twelve-month short-term safety and visual-acuity results from a multicentre prospective study of epiretinal strontium-90 brachytherapy with bevacizumab for the treatment of subfoveal choroidal neovascularisation secondary to age-related macular degeneration. Br J Ophthalmol. 2009;93(3):305-309.

  38. Dugel PU, Petrarca R, Bennett M, et al. Macular epiretinal brachytherapy in treated age-related macular degeneration: MERITAGE study: twelve-month safety and efficacy results. Ophthalmology. 2012;119(7):1425-1431.

  39. Dugel PU, Bebchuk JD, Nau J, et al. Epimacular brachytherapy for neovascular age-related macular degeneration: a randomized, controlled trial (CABERNET). Ophthalmology. 2013; 120(2):317-327.

  40. Jackson TL, Dugel PU, Bebchuk JD, et al. Epimacular brachytherapy for neovascular age-related macular degeneration (CABERNET): fluorescein angiography and optical coherence tomography. Ophthalmology. 2013;120(8):1597-1603.

  41. Neffendorf J, Chakravarthy U, Desai R, et al. Epimacular Brachytherapy for Treated Neovascular AMD (MERLOT): One-year Safety/Efficacy. Présenté à AAO 2015. Affiche PO484.

  42. Jackson TL. Radiation for Wet AMD: Highs, Lows, and Next Steps. Section X: Neovascular AMD. Présenté à AAO 2015, Subspecialty Day/Retina.

  43. Jackson TL, Shusterman EM, Arnoldussen M, et al. Stereotactic radiotherapy for wet age-related macular degeneration (INTREPID): influence of baseline characteristics on clinical response. Retina. 2015;35(2):194-204.

  44. Rakoczy EP, Lai CM, Magno AL, et al. Gene therapy with recombinant adeno-associated vectors for neovascular age-related macular degeneration: 1 year follow-up of a phase 1 randomised clinical trial. Lancet. 2015;386(10011):2395-2403.

  45. Heier JS. AVA-101 Gene Therapy for Neovascular AMD: Fifty-Two-Week Trial Results From the Phase 2a Clinical Trial A Phase 2a Controlled Trial to Establish the Baseline Safety and Efficacy of a Single Subretinal Injection of rAAV.sFlt-1 Into Eyes of Patients With Exudative AMD. Section IX: First-time Results of Clinical Trials, Part I. Présenté à AAO 2015, Subspecialty Day/ Retina.

  46. Kaiser PK. Sustained Drug Delivery Strategies in AMD. Section X: Neovascular AMD. Présenté à AAO 2015, Subspecialty Day/Retina.

 

Le Dr Noble a été consultant et conférencier pour Alcon Canada, Bayer Inc et Novartis Pharmaceuticals Canada.

La version française a été révisée par le Professeur Pierre Lachapelle, Montréal.

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